В. В. Власов
Медицина – это социальная практика, помогающая людям в страданиях, связанных с болезнями. Доказательная медицина – это форма медицинской практики, опирающаяся на методы и данные, доказанные доброкачественными научными исследованиями. Таким доказательством являются только рандомизированные контролируемые исследования, опора на обзоры по ним, прежде всего, исследования, зарегистрированные до начала их проведения для минимизации всевозможных фальсификаций. Медицинское вмешательство должно быть ориентировано на полезный исход – продолжительность и качество жизни – а не нормализацию различных инструментальных показателей. Это и есть пациентоцентрический подход в медицине. Качественная медицинская помощь сильно зависит от ситуации в обществе.
Ключевые слова: доказательная медицина в психиатрии
Медицину нередко называют наукой. По моему мнению, ее лучше определять, как социальную практику, направленную на помощь людям в страданиях, связанных с болезнями. Соответственно, многое зависит от того, что медицина и общество признает болезнями. С другой стороны, врачи столетиями (и общество поддерживает их в этом) утверждают, что медицинская практика базируется на научных достижениях и тесно связана с прогрессом наук о природе и человеке.
Врачи, по крайней мере, многие, утверждают, что в их практике сочетаются научные принципы и искусство манипулирования объектами (организмом и инструментами) и человеком как социальным существом. Последнее, в частности, выражается в популярной (и неверной) интерпретации фразы «искусство и наука медицины», как бы подтверждающей традиционное право врача на элемент произвольности наряду с научной обоснованностью действий. Если добавить к этой сложности еще элементы вмешательства третьих сторон – общественных обстоятельств, личных (порой причудливых) предпочтений пациента и сильнейшую зависимость от возможностей и предпочтений системы здравоохранения, в которой врач оказывает помощь своим пациентам, а также давление предлагающих свои товары, иногда совершенно необходимые), производителей, то получается та зыбкая и одновременно взрывчатая среда, которую мы называем медициной или медицинской практикой. Не удивительно поэтому, что столетиями многочисленные попытки трансформации медицины, независимо от того, в каком направлении они идут и кем продвигаются, имеют как своих горячих сторонников, так и всякого рода противников. Не избежала этого и попытка радикальной рационализации медицинской практики конца XX века, наиболее известная, как доказательная медицина (ДМ, evidence based medicine).
ABC
ДМ определяют как форму медицинской практики, отличающуюся сознательным и последовательным использованием в ведении больных только методов, полезность которых доказана в доброкачественных исследованиях. В ряду схожих определений это, происходящее от Dave Sackett, который никогда не повторяет определений в одном и том же виде, кажется мне наиболее правильным из кратких.
В нем не используется слово «наука», хотя в ином случае ДМ определяется просто как современная форма научно обоснованной медицинской практики. Из сказанного очевидно, что, при всей простоте определения, существо ДМ зависит от того, как понимается «наука» и «доброкачественные исследования», т.е. научный метод.
Оставив науковедам дальнейшую разработку этого направления, позволю себе обратить внимание на то, что один из пионеров современной ДМ, Henrik Wulff [1] использовал для обозначения ДМ термин «рациональная медицинская практика». Действительно, у созвездия людей, построивших ДМ в конце XX века, было два основных устремления: вытеснить из медицинской практики иррациональное, «художественное» рациональным и привнести в оценку медицинской реальности методы современной эпидемиологии. Эти два устремления взаимно связаны.
Эпидемиология, наука, изучающая связи обстоятельств, признаков, времени и места с вероятностью возникновения различных состояний, сформировалась в середине XX века. Возникшая на базе, в основном, методов изучения инфекционных болезней, она была быстро востребована учеными для изучения закономерностей появления и развития неинфекционных болезней [2]. Эти методы не были, однако, в течение нескольких десятилетий востребованы медицинским мейнстримом. Потребовались специальные усилия в виде формулирования «клинической эпидемиологии», т.е. дисциплины, привносящей методы эпидемиологии в клинику. Именно это последнее ставит себе в заслугу D. Sackett, и вполне обоснованно [3]. Справедливо сказать, что процесс восприятия эпидемиологии как науки медицины еще далеко не завершен. Во многих странах преподавание эпидемиологии негативно воспринимается студентами, отчасти поскольку остается недостаточно интегрированным с клиникой. В некоторых странах, в том числе в России, эпидемиология продолжает по преимуществу преподаваться как наука о распространении инфекционных болезней [4]. Ее законсервированное, нереформируемое состояние объясняется даже патриотическими резонами – якобы, «эпидемиология – русская наука» [5].
В связи с этими проблемами освоения медициной ее научной основы (как ни парадоксально это звучит), лидерство в продвижении клинической эпидемиологии занимают отдельные специальности, в которых процесс обновления знания протекает особенно интенсивно – кардиология, клиническая фармакология. С другой стороны, поскольку продвижение ДМ в медицинскую практику происходим в основном в послевузовском образовании, с нею сталкиваются врачи, в студенческие годы не изучавшие современной эпидемиологии. Поэтому у них складывается впечатление, что ДМ представляет собою науку. ДМ в их глазах заменяет эпидемиологию. Более того, причудливым образом некоторые кафедры эпидемиологии начинают преподавать общую эпидемиологию под флагом доказательной медицины [6]. Таким образом возникает и поддерживается иллюзия сохранения за эпидемиологией изучения только инфекционных болезней.
Трудности с трансформацией эпидемиологии и включением современной эпидемиологии в подготовку на медицинских факультетах прискорбны, но они, все же, представляются всего лишь временным затруднением.
2*2
Важнейшим и принципиальным положением рационального подхода к ведению пациента является требование применять только вмешательства, полезные для пациента. Это положение кажется элементарным, даже пошлым. Однако, вся история медицины свидетельствует о том, что вмешательства применялись и применяются на совсем иных основаниях: из соображений относительно этиологии и патогенеза болезни, из необходимости «нормализовать» те или иные переменные в организме или поведении человека, социальной желательности и т.д. Обливание холодной водой, дискуссии вокруг целевого артериального давления при лечении гипертензии и целевой концентрации глюкозы при лечении инсульта, — примерам нет числа.
Лишь в конце XX века начинает доминировать идея ориентироваться на «клинически важный исход». Затем задача реформулируется как ориентация на «важный для пациента исход». Проблема была и остается не в самой формулировке, а в продолжающейся и систематической подмене таких очевидно важных для человека исходов, как продолжительность жизни и качество жизни на суррогатные исходы, такие, как артериальное давление, скорость проведения нервного импульса, толщина интимы-медии. Эта подмена не есть лишь простое следствие увлечения исследователей отдельными теориями, но результат стремления к выводу на рынок лекарств, полезность которых по критериям важных для пациентов исходам не доказана. Используя суррогатные исходы, можно провести клинические испытания быстрее и дешевле, и вывести быстрее на рынок лекарства, которые не имеют доказанного влияния на важные для пациентов исходы. Проходят долгие годы, иногда десятилетия, прежде, чем будет доказано, что вмешательство, влияющее на промежуточный исход, не влияет на важный для пациента. Это касается и немедикаментозных вмешательств. Например, удаление больших частей тонкого кишечника практиковалось десятилетиями, прежде, чем было обнаружено, что операция не делает человека здоровее, а помимо снижения массы тела приводит к катастрофическим осложнениям. Ныне более сложные хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте приводят к значительному снижению массы тела, однако эта массовая практика развивается без доказательств увеличения продолжительности жизни в результате похудания.
Ориентация на клинически важные и важные для пациента исходы не случайно совпадает по времени с распространением так называемого пациентоцентрического подхода в медицине (patient centered approach). ДМ является частью этого всеобъемлющего движения, продолжающего линию от патернализма к лечению на основе информированного согласия и для достижения важных для человека целей.
На периферии этого движения находятся две проблемы: спорности личных и спорности коллективных устремлений.
Часть пациентов могут преследовать цели и желать получения от врача вмешательств, которые последний может не считать пользой. Хорошо известен случай английского хирурга, который пошел навстречу сильному желанию пациента ампутировать здоровую ногу. Хирург не пренебрег никакими правилами согласования и обоснования решения, но в итоге все равно был наказан. Религиозные врачи отказываются выполнять прерывание беременности по желанию женщины, поскольку полагают, что желаемый ею исход аморален. Нерелигиозные врачи отказываются восстанавливать гимен, поскольку полагают поиск его варварским насилием над сексуальностью женщины, и не желают участвовать в карусели насилия, является оно «культурным» или «религиозным».
Общество может полагать полезными исходы, которые бесполезны для отдельного человека или даже преимущественно вредны. Самым ярким примером являются программы иммунизации, от которых отдельные люди получают лишь вред, иногда значительный, но общество в целом может при определенных условиях получать пользу.
ДМ не диктует выбор важной цели, важного исхода, который надо изменять при лечении. ДМ утверждает лишь, что нужно выбирать способы лечения, которые изменяют такой важный исход, обычно – важный для пациента.
Причинность
Большинству людей, как более, так и менее образованных, причинно-следственные связи кажутся важными и достаточно очевидными. Даже если исключить из рассмотрения сверхъестественные объяснения, мы живем в мире, где большинство людей в большинстве случаев опираются в своей картине мира на иррациональные, магические объяснения окружающей действительности. В медицине наиболее ярко это проявляется в убеждённости большинства в целительной силе слова, силы духа, наконец, в вере в эффективность плацебо. Реальная сложность причинно-следственных связей в мире мало влияет на плотника или «менеджера по продажам», но принципиально важна для врача, для медицины.
ДМ внесла огромный вклад в продвижение в широкие массы врачей понимания связи между лечебным, профилактическим вмешательством и эффектом. То, что совершенно отсутствовало в повседневном обороте, а именно понимание того, что разные научные аргументы, разные дизайны исследований имеют разную доказательную силу, пришло в фундаментальное образование врачей и интерпретацию ими научных данных в виде «иерархии доказательств».
Еще совсем недавно, каких-то 40 лет назад самые видные эпидемиологи (!) могли поместить в руководство в качестве доказательства эффективности снижения потребления жира для снижения смертности от рака молочной железы корреляционный анализ связи между смертностью и потреблением жира в разных странах [7]. Уже 20 лет назад такой анализ стали приводить в качестве типичного примера экологической ошибки.
Именно из-за того, что разнообразные по дизайну исследования трудно трактовать, движение ДМ обоснованно поставило на вершину пирамиды доказательств сравнительные испытания (двойные слепые рандомизированные контролируемые испытания, РКИ). Исследования такого дизайна принципиально не новы, описания сравнительных испытаний содержатся даже в библии (4 Цар, 25, 30). РКИ – естественное продолжение исследований методом единственной разницы. Если между двумя реализациями есть лишь одна разница условий, то разница в результате может быть приписана этой разнице условий. Рандомизация как раз создает одинаковые группы, между ними остается одно различие – в лечении, и, соответственно, появляется возможность связать разницу в исходах с разницей в лечении. РКИ, будучи статистически оснащены в начале XX века, стали единственным надежным способом измерить связь между вмешательством и исходом.
К концу XX века число проводимых РКИ экспоненциально увеличивалось. Накапливались примеры того, что РКИ, и только РКИ могут выявить истинные последствия лечения. Известны десятки примеров лекарств, применявшихся годами у многих миллионов людей на основании результатов когортных исследований и испытаний без контроля, которые в конце концов были проверены в РКИ, и обнаружилось, что лекарства эти не вызывают приписывавшегося им эффекта. В итоге этого бурного развития методологии к концу XX века почти все лекарства и приборы разрешаются к использованию на основании результатов РКИ. Одновременно есть страны, например, Россия, в которых наличие РКИ для обоснования разрешения лекарства к применению все еще не требуется, и в практике медицины в значительных масштабах используются лекарства, эффект которых не подтвержден в РКИ.
В кратчайшей формулировке: ДМ поставила во главу угла (в красный угол) РКИ как единственный надежный способ выявления связи клинически важного исхода с вмешательством. Именно поэтому у поверхностных наблюдателей складывается впечатление, что ДМ – это про РКИ. В действительности акцент на РКИ есть лишь главный и рациональный выход из сложной ситуации, в которой масса аргументов (исследований) имеют непонятную, малую и ничтожно малую ценность.
Недостаток при избытке
Правилом, а не исключением является ситуация, когда применительно к конкретному лекарству, применяемому по определенному показанию, при тщательном рассмотрении всей мировой литературы не обнаруживается хороших РКИ, доказывающих его эффективность и безопасность. Можно утверждать, что для большинства лекарств наши представления о размере лечебного (профилактического) эффекта, размере и частоте побочных эффектов приблизительны. Это справедливо даже для таких распространенных состояний, как инсульт и лечебные вмешательства при нем, вакцинация против гриппа, которой подвергаются десятки миллионов людей ежегодно.
При этом в отношение многих вмешательств, в том числе лекарств, существует совокупность исследований, иногда десятки РКИ, которые врач не может охватить своим вниманием, понять, что значат несовпадающие оценки эффективности и безопасности. До конца XX века обобщение результатов отдельных исследований, в том числе РКИ, выглядело как перечисление: «с одной стороны», «с другой стороны». Не менее анекдотично выглядели обобщения типа голосования (например, такое: в 6 исследованиях из 8 побочных эффектов не обнаружено). В учебниках и руководствах лекарства для лечения болезни описывались обычно как перечисление всех зарегистрированных по этому показанию препаратов1. В лучшем случае приводились сведения по эффективности отдельных препаратов на основе результатов отдельных исследований. Нередко для лечения состояния перечислялось по нескольку десятков препаратов.
Решение проблемы не принадлежит ДМ, но оказалось ею в первую очередь востребованным. Это систематические обзоры. В 1993 г. была создана международная организация The Cochrane Collaboration (Cochrane.org), поставившая своей задачей создание огромного, в перспективе – исчерпывающего собрания систематических обзоров эффектов медицинских вмешательств. За двадцатилетие не только «Кокрановская библиотека» была создана, но и разработана технология подготовки высококачественных обзоров, не существовавшая ранее. Сегодня большинство продвинутых врачей ежедневно обращаются за информацией в PubMed и ищут в первую очередь систематические обзоры, кокрановские обзоры. Они делают это потому, что действительно, появился род информационного продукта, который относительно просто использовать, чтобы получать обобщенную оценку всей мировой литературы, и в котором отражается присущая нашему знанию о медицинских вмешательствах неопределенность.
Последняя часто выражается в том, что доброкачественных исследований, на которые можно было бы положиться в оценке полезности медицинского вмешательства, просто нет. Эта ситуация неприятна многим. Но виноваты в этом не составители систематических обзоров. Таково положение дел с медицинскими исследованиями в мире. Их много, но они преимущественно низкого качества и не обязательно нацелены на решение важных для общества вопросов [8].
Против произвола
В медицинской практике в конце XX века вытеснение иррационального первоначально проходило успешно. Однако, в дальнейшем выяснилось, что такие явления как гомеопатия, психоанализ, остеопатия, имеющие широкое распространение и в различной степени институционализированные в разных странах, сохраняют свое положение вполне устойчиво, если и поскольку это положение можно измерять в параметрах коммерческого успеха. В Великобритании, с ее причудливым законодательством о клевете (libel law), были отмечены случаи привлечения к судебной ответственности врачей практиками остеопатии и проч. за публичные высказывания против научно не обоснованного оказания помощи при болезнях. Можно полагать, что такое положение с этими псевдонаучными практиками сохранится долгие годы, поскольку они в основном изолированы от научной медицины, и их вред для больных заключается в основном в бесполезных затратах и, реже, в задержке с обращением к врачу.
Удивительным образом «народная медицина», как совокупность средств, манипуляций, способов обращения с больными, традиционно существующая рядом с обычной медицинской практикой и внедряясь в нее, оказалась отзывчивой для идей «научной поверки». В течение последних 20 лет проведено огромное количество сравнительных испытаний препаратов народной медицины, упражнений, манипуляций и других «ортодоксальных» вмешательств. В результате накоплен значительный объем знаний. Некоторые из этих вмешательств заняли свое место в арсенале научной медицины [9].
Главной проблемой остается нежелание значительной части врачей отказаться от права на произвольное лечение в пользу «предписанного» научным знанием. Это – проблема не пропонентов ДМ и не самой ДМ, а проблема медицины, системы здравоохранения. Произвольное лечение приводит к неоптимальным результатам как по исходам, так и по использованию ограниченных ресурсов здравоохранения.
Для оправдания отказа от использования наилучших научных данных используются в основном две группы аргументов.
— Первая: научно обоснованные рекомендации (рекомендации ДМ) недостаточны для адекватного ведения всех больных с их многообразными индивидуальными особенностями.
— Вторая: научные обоснования, на которые ссылаются пропоненты ДМ, несовершенны.
Действительно, индивидуальные особенности людей очень широко различаются. Дополнительные вариации возникают благодаря возрастным изменениям, смене репродуктивного цикла, возникновению острых и хронических заболеваний, использованию средств самомодификации, включая медицинские, участию в трудовых процессах. Учет этих индивидуальных особенностей больных в действительности не представляет большой трудности. Все пациенты должны получать лечение, предписываемое научно обоснованными клиническими рекомендациями (КР), то есть КР, основанными на принципах ДМ. Исключением являются пациенты, относящиеся к категориям (иногда их называют «моделями болезни»), в отношении которых есть научные доказательства, свидетельствующие о том, что лечение этих пациентов должно быть иным, особенным. Иначе говоря, индивидуализация может и должна быть основанной на научных данных. Если нет доброкачественных научных данных, доказывающих необходимость уклонения от основного (стандартного, предписанного КР) способа ведения больного, то он должен получать стандартное лечение.
Это не формальное требование, а научно обоснованное: нет доказательств, вообще нет примеров того, чтобы лекарство в какой-то подгруппе пациентов действовало принципиально иначе, чем это показано в научных исследованиях и обосновывает его применение. Основные особенности отдельных больных, которые определяют изменения в терапии, например, получение больным цитостатической терапии или почечная недостаточность, учитываются в доброкачественных КР.
Применительно к лекарственной терапии ситуация усложняется еще формальным требованием иметь отдельную регистрацию показаний к применению у новорожденных, младенцев, детей и взрослых, а также беременных. С очевидностью даже для самых распространённых лекарств, длительно находящихся в обращении, необходимые экспериментальные обоснования для регистрации показаний во всех этих группах никогда не будут получены. Это требует от врачей почти ежедневно прибегать к применению лекарств вне зарегистрированных показаний.
Так же, как уклонение от КР допустимо, если врач способен его научно обосновать, допустимо и отклонение от зарегистрированных показаний. Оно тоже должно быть обосновано научными данными. Более того, разумно полагать, что врач в терапии должен ориентироваться именно на научные данные, а не на формально зарегистрированные показания уже потому, что зарегистрированные показания изменяются недостаточно быстро для того чтобы отражать изменяющуюся доказательную базу в виде РКИ и регистров нежелательных реакций.
Несовершенство сведений об эффективности медицинских вмешательств, получаемых в научных исследованиях, хорошо известно. Как упоминалось выше, технология измерения эффектов медицинских вмешательств в виде РКИ стала широкой практикой только после Второй мировой войны. Другие способы изучения эффектов медицинских вмешательств значительно усовершенствовались также в конце XX века. Увы, то, что называют «доказательной базой» медицины, далеко от совершенства. Но это то, что есть у современной медицины, и ДМ представляет собою наилучший способ освоения доказательной базы и ее использования в интересах человека.
Против лжи
Систематический анализ данных медицинских исследований предоставляет врачам наилучшие возможные оценки эффективности и безопасности лекарств и нелекарственных вмешательств. Одновременно в силу того, что анализируется вся совокупность публикаций, систематический анализ выявляет множество проблем, связанных с качеством самих обобщаемых медицинских исследований. В течение последних XX лет выяснилось, что совокупность первичной медицинской научной литературы (статьи и монографии с результатами исследований) совсем не является полным набором результатов работы мировой фабрики по производству нового знания [10].
Ученые не публикуют все результаты исследований, которые они получили. Чаще они не публикуют результаты исследований, не подтвердившие любимую гипотезу. В результате, судя по публикациям, операции эффективнее, лекарства безопаснее и т.д.
С целью прославиться и получить новые деньги на новые исследования ученые манипулируют результатами исследований, фальсифицируют их, обычно для продвижения лекарств или технологий, в которых они заинтересованы.
Журналы не хотят публиковать исследования, в которых не обнаружены существенные и/или статистически значимые эффекты. В результате число «негативных» исследований еще более снижается, медицинские журналы выглядят как компендиумы рапортов о победах над болезнями.
Разработчики, они же обычно и производители лекарств (спонсоры), конструируют РКИ таким образом, чтобы гарантированно получить в РКИ максимально большую оценку размера полезного эффекта. Это позволяет на минимальном числе пациентов быстро провести РКИ и скорее начать продажи, выставить выше цену. Врачи в практике никогда не смогут получить такого большого эффекта лечения, как в подобном испытании.
Спонсоры скрывают проведенные исследования, в которых их препарат не показал ожидаемой эффективности или вызывал много осложнений. В результате и врачи и регуляторные органы оказываются дезориентированы относительно совокупности научных знаний, уже доступных спонсору. Примерно половина РКИ остаются неопубликованными, и это именно РКИ, в которых препарат не показал ожидаемой эффективности и безопасности.
Спонсоры модифицируют результаты РКИ таким образом, чтобы скрыть часть неблагоприятных побочных реакций и увеличить впечатление от обнаруженного положительного лечебного или профилактического эффекта.
Спонсоры приглашают на роль ведущих авторов видных ученых и оплачивают написание отчетов об РКИ профессиональным писателям, чем добиваются опубликования статей с материалами РКИ в самых известных научных журналах.
Исследования, которые демонстрируют значительный лечебный эффект лекарства, спонсоры публикуют многократно, десятки раз под разными названиями, в разных журналах, на разных языках, чем создают у врачей превратное впечатление о надежных доказательствах эффективности лекарства. Этот вариант дезинформации выявляется именно и только при проведении систематического обзора литературы.
Для преодоления этих и многих других рукотворных проблем с достоверностью научной медицинской информации трудно что-нибудь сделать. Но можно. По инициативе участников The Cochrane Collaboration в США, а затем и в некоторых других развитых странах началась регистрация РКИ до начала их проведения. В идеале, если РКИ зарегистрировано, то труднее скрыть его результаты. ВОЗ поддержала это начинание (http://www.who.int/ictrp/en/). Однако, в некоторых странах, в том числе в России Минздрав упорно отказывается от регистрации клинических испытаний – это не выгодно спонсорам, которые хотели бы сохранить произвол в проведении и обнародовании результатов испытаний.
Заключение
ДМ, как форма медицинской практики, отличающаяся сознательным основанием на научных данных, безусловно, знаменует важный этап в развитии медицины. Вероятно, самые большие достижения в медицине ожидают нас не в результате появления волшебных медикаментов. Самые важные изменения нужны нам для того, чтобы каждый пациент получал научно обоснованное, т.е. самое эффективное лечение. Эти изменения нужны в медицине в виде справедливого и основанного на науке принятия решений. Качество медицинской помощи, включая ее доступность, сильно зависит от ситуации в обществе, от справедливого расходования ограниченных средств на важнейшие лекарства, от отказа от бездумных закупок томографов и строительства перинатальных центров. Оценка медицинских технологий, базирующаяся на ДМ, является естественным средством реализации таких изменений. Очень важно, что возможность реализации потенциала науки в виде ДМ или оценки технологий в общественных интересах зависит от возможности свободно получать и распространять научное знание, от открытости процессов принятия решений и обеспечения свободного доступа к информации. Без этого идеал ДМ недостижим, т.е. недостижима возможность научно обоснованной медицинской практики.
Литература
1. Wulff HR. Rational diagnosis and treatment: an introduction to clinical decision-making. Oxford: Blackwell; 1981.
2. Spitzer WO. The future of epidemiology. Journal of Clinical Epidemiology 1996;49:705-9.
3. Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell P. Clinical epidemiology: a basic science for clinical medicine. Boston: Little & Brown; 1991.
4. Vlassov VV. Is there epidemiology in Russia? Journal of Epidemiology and Community Health 2000;54:740-4.
5. Покровский ВИ. Эпидемиология — русская наука. Здравоохранение Российской Федерации 1993:3-5.
6. Бражников А, Брико Н, Кирьянова Е, et al. Общая эпидемиология с основами доказательной медицины. Москва: Гэотар; 2012.
7. Долл Р. Профилактика рака на основе данных эпидемиологии. Москва: Медицина.
8. Altman DG. The scandal of poor medical research. British Medical Journal 1994/1/29;308:283-4.
9. Cassileth BR. The alternative medicine handbook: The complete reference guide to alternative and complementary therapies. New Your-London: W.W. Norton & Co; 1998.
10. Ioannidis JPA. Why most published research findings are false. PLoS Med 2005;2:e124-.
1В 2012 г. в России в разрабатываемые стандарты ведения больных вносились все препараты, зарегистрированные по данному показанию, лишь позднее Минздрав России отказался от этой практики.